老年人甲状腺功能亢进症的管理
发布时间：2022-04-07 作者：重庆仁品
近年来随着生育率下降和预期寿命延长，我国老年人口占比及绝对数量急剧增加。截至2019年，我国65岁及以上老年人口已达1.69亿（占总人口11.6%），预计2030年将达到2.55亿（占总人口17.1%）[1]。甲状腺功能亢进症（简称甲亢）作为常见的内分泌疾病，在老年人群中较为多见。甲亢对心脏、骨骼和认知功能等方面均有显著不良影响，规范化管理对于提高我国老年甲状腺疾病的临床诊治水平，保障老年人健康具有重要意义。
成年人甲亢患病率0.5%~0.78%[2-4]，老年甲亢占全年龄组甲亢的构成比约为10%~37%，例如英国碘适量地区一项有关65岁以上人群的筛查发现甲亢患病率为0.3%[5]；老年女性患病率显著高于男性，男女性之比约为1∶4~1∶5。流行病学研究显示随着年龄的增加，亚临床甲亢患病率升高，而甲亢患病率下降。然而，碘缺乏地区甲亢发生率随着年龄增长而增加，女性尤为明显[6]；碘充足地区则低于普通成人[7]。中国实行普遍食盐加碘政策20余年，临床甲亢患病率随年龄增长显著降低，60~69岁和70岁及以上人群患病率分别是0.65%和0.47%，50岁以下人群为0.8%[2]。
老年甲亢常见病因包括Graves病（Graves’ disease，GD）、毒性多结节性甲状腺肿（toxic multinodular goiter，TMNG）及高功能腺瘤（toxic adenomas，TA），其它少见病因包括垂体TSH瘤和滋养细胞层肿瘤及转移的分化型甲状腺癌。老年甲亢病因构成谱与非老年患者并不完全一致：碘充足地区主要是GD，40岁以后随年龄增加呈下降趋势；碘缺乏地区则主要是TMNG，60岁以上人群中比例达28%~65%，而40岁以下人群中仅为5%~10%[7]；碘致甲亢（Jod-Basedow现象）在老年人群中亦常见。长期结节性甲状腺肿和慢性碘缺乏地区的居民补碘会增加碘致甲亢的风险，老年碘甲亢常常与摄入含碘药物或造影剂有关，尤其是胺碘酮（含碘37.5%，每片200 mg含碘75 mg）。服碘胺酮的患者中6%~10%可出现甲状腺毒症，缺碘地区更易发生[8]。碘造影剂含碘量为320~370 g/L，健康成人对碘耐受上限约1100 μg/d[9]。既往无甲状腺病史的人群暴露于碘造影剂后发生甲亢的风险增加1.6~2倍。
3.1 老年甲亢常起病隐匿，缺乏典型高代谢症候群 老年甲亢高代谢症状如怕热、多汗、食欲亢进及多言好动少见，疲乏、无力、厌食、消瘦、淡漠及抑郁多见；低钾周期性瘫痪罕见，骨质疏松常见。据报道，老年甲亢甚至有1/3患者无任何高代谢症状，易被漏诊，甚至误诊。由于长期不能确诊，甲亢得不到有效控制，以致高达40%的患者产生不同程度的恶病质、贫血及负氮平衡[10]。
3.2 老年甲亢心血管系统表现突出 老年甲亢常以心血管相关症状为首发和主要表现，如心悸、收缩压升高、脉压差增大、心力衰竭（简称心衰）及在冠心病基础上诱发的心绞痛等[11-12]。心律失常（包括房性或室性期前收缩、房室传导阻滞等）尤其是心房颤动相当常见，可高达10%，约为中青年甲亢患者的5倍。一项针对880例50岁以上甲亢患者的研究显示体重减轻和房颤多见，但缺乏畏热、震颤和焦虑等典型甲亢症状[13]。此外，还有资料显示住院老年甲亢患者中30%~60%伴有心房颤动。丹麦一项包括50多万成人为期8年的随访研究表明，65岁以上临床甲亢患者的累积房颤发生率高达13%[14]。老年甲亢更易发生心衰，其中一半为左室功能不全，尤其是存在房颤、高血压基础疾病、缺血性心脏病和冠心病危险因素（如吸烟和糖尿病）时更容易发展为充血性心衰。
3.3 老年甲亢常表现为无症状甲亢和淡漠型甲亢等特殊类型 无症状甲亢和淡漠型甲亢在老年人中常见，尤其是高龄人群。其发病机制尚不十分明确，部分可能是由于甲亢没有得到有效控制，机体严重消耗所致，也可能与年龄相关的交感神经对甲状腺激素不敏感或儿茶酚胺耗竭有关[15]。实际上，无症状甲亢有时可能与问诊和查体的细致程度有关，或与神经衰弱或衰老表现混淆而被忽略。淡漠型甲亢起病隐袭，高代谢症候群、眼征及甲状腺肿均不明显，主要表现为厌食、恶心、体重下降甚至恶液质，神志淡漠抑郁、嗜睡、精神思维活动迟钝，同时心悸及心动过速多见，常伴有心脏扩大、充血性心力衰竭、心房颤动，眼球凹陷，甚或有眼睑下垂。由于极易漏诊、误诊，可进展至半木僵或昏迷状态，甚至诱发甲状腺危象。
3.4 老年甲亢特征性眼病和弥漫性甲状腺肿少见 Graves眼病发病高峰在50~60岁，但60岁以上男性更易出现视神经病变[16]。吸烟、病程长、FT4水平高是老年甲亢患者发生Graves眼病的危险因素。老年Graves甲亢甲状腺肿大程度低于年轻患者。然而，老年毒性多结节性甲状腺肿的患者可有巨大甲状腺肿或胸骨后甲状腺肿，甚至导致呼吸困难等压迫症状。
3.5 老年甲亢常导致年龄相关痴呆、骨质疏松和骨折风险增加 一项为期5.9年针对70岁以上男性社区居民的随访研究显示，基线时血清FT4浓度升高增加新发痴呆风险[17]。临床甲亢增加骨转换，使骨质疏松和骨折风险增加。对686例年龄大于65岁的女性平均观察3.7年，发现基线血清TSH水平低于0.1 mU/L的患者以及有甲亢病史者椎体和髋部骨折的风险增加2~3倍[18]。此外，临床甲亢与老年人注意力减退、情绪和认知改变有关。
3.6 老年碘致甲亢临床表现与其他原因甲亢相似严重者 可发生甲亢危象，典型表现为心动过速、发热、腹泻和意识水平改变。
老年甲亢不仅需要功能和病因学诊断，还应进行心脑血管、骨骼和认知功能风险评估。
4.1 功能诊断 临床甲亢血清FT4和（或）FT3升高，血清TSH低于正常参考值下限。轻度甲亢患者血清TT4和FT4正常，只有血清T3升高，血清TSH降低或检测不到，称为“T3型甲亢”。碘致甲亢时TSH被抑制最敏感，同时可伴有TT4、FT4和（或）TT3上升，尿碘浓度上升。
4.2 病因学诊断 新诊断Graves病患者75％~96％促甲状腺激素受体抗体（TRAb）阳性，尤其是伴甲状腺弥漫性肿大及可疑突眼者。老年患者应重视超声检查发现的结节性疾病（特别是直径>2 cm时），提示TMNG和TA的可能，甲状腺上动脉血流峰值速度增快则需考虑Graves病可能。同位素检查可见131碘摄取率增加且高峰提前，123碘或99m锝核素扫描：Graves病放射性核素呈弥漫性增加，TMNG呈不对称和不规则摄取增加，TA呈局部摄取增加而剩余甲状腺组织摄取受抑制。碘暴露史及131碘摄取率下降（核素碘摄取与血浆碘浓度负相关）有助于碘致甲亢的诊断，但鉴于我国碘摄入充足及成本效益因素，并不推荐用于碘致甲亢的常规筛查。
4.3 心脑血管、骨骼和认知功能风险评估 老年患者伴有糖尿病、肿瘤、结核时可加重甲亢的慢性消耗症状，营养不良、贫血、甲亢性心脏病、甲亢性肌病或继发性骨质疏松等并发症常见。血清B型利钠肽（BNP）或N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）、心电图、超声心动图、动态心电图等有助于对心脏的评估。已发生房颤的患者，尤其合并高血压、糖尿病、充血性心衰病史、卒中或短暂性脑缺血发作病史等危险因素时，应评估卒中风险。绝经后妇女、65岁以上男性以及有骨密度降低其他危险因素的患者，建议双能X线吸收测定法测定骨密度、脊柱X线片以及骨代谢标志物的检测。
老年甲亢的治疗目标：旨在降低并发症发生率和死亡率、改善生活质量，通过安全、快速、持续地恢复正常年龄标化的血清TSH水平，且FT4、FT3水平处于正常范围下限，以降低病情进展与复发风险，避免或降低对心脑血管、骨代谢和认知功能带来的不利影响。根据甲亢的病因、相关风险的严重程度和年龄进行分层，采取个体化治疗的策略，包括：抗甲状腺药物（antithyroid drugs，ATDs）、131碘放射性同位素（RAI）和手术治疗。
5.1 ATDs治疗适应证、起始剂量和疗程 对于病情较轻且无心脏并发症的老年Graves病患者，首选ATDs治疗。我国普遍使用甲巯咪唑（methimazole，MMI）和丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）。对于预期寿命有限的老年TMNG患者，或不能遵守辐射防护者，可长期服ATDs维持治疗[19]。老年患者甲状腺激素升高程度较轻，而ATDs副作用与剂量相关，建议起始ATDs剂量不宜过高。ATDs疗程通常为12~18个月。虽然荟萃分析显示相对于年轻患者，老年患者ATDs治疗缓解率高、复发率低[20]，但停用ATDs后甲亢复发率仍可达40％~60％。为避免甲亢复发对心血管的副作用，对于虚弱、复发、不愿接受RAI治疗或存在手术禁忌证的患者，小剂量MMI长期维持治疗能有效控制甲功，且耐受性良好[21]。这种情况下，建议小剂量MMI长程维持治疗[21]。
5.2 ATDs治疗注意事项 ATDs的轻微副作用包括瘙痒、关节痛和胃肠道不适。严重副作用较少见，包括粒细胞缺乏和肝毒性，通常发生在开始治疗后3个月内。ATDs引起粒细胞缺乏症的发生率为0.2%~0.5%，老年患者较年轻患者更易出现且致死率高。来自英国的一项调查显示，ATDs导致65岁以上老人粒细胞缺乏的致死率达13.8%，显著高于年轻人的1.2%[22]。当老年患者接受ATDs治疗时，应重视患者教育，使其尽早识别发热、咽痛、类上感症状，以便能够及时停药并就医。如果患者正接受多种其他药物治疗（≥5种）或有认知障碍，应与家属进行充分沟通，以利密切观察病情变化和快速干预。如果粒细胞下降明显，应立即停止ATDs，使用广谱抗生素和粒细胞集落刺激因子等治疗。由于MMI和PTU之间可能存在交叉反应，不建议换用另一种药物，建议用RAI治疗甲亢。ATDs致肝毒性最常见的表现是肝炎，其次有黄疸，急性肝衰竭少见但更为严重，PTU导致急性肝衰竭的风险高于MMI。应用ATDs的患者出现黄疸、白陶土样便或尿色变深时应检测肝功能。ANCA相关性血管炎常表现为上下呼吸道、肾、皮肤、周围神经受累。鉴于ATDs的副作用，对于有认知障碍的患者应与其家属或监护人签署书面知情同意。
5.3 放射碘治疗（radioactive iodine，RAI）适应证和注意事项 老年甲亢伴有房颤、快速型心律失常、心力衰竭等心脏病，合并糖尿病等、TMNG和TA时，首选RAI治疗[7]。老年人对131碘敏感性较差，常需要提高剂量。RAI治疗后可导致甲状腺毒症的一过性恶化，研究显示RAI治疗后3周甲状腺素水平可升高约36%，即使无症状者也可能增加并发症的风险。对于严重的甲状腺毒症、或伴有心房颤动、心功能不全、肺动脉高压、肺部疾病、脑血管疾病、未控制的高血糖患者，建议在RAI治疗前和治疗后（3~7 d开始）给予MMI治疗，同时应给予β肾上腺素能受体阻断剂。对于因ATDs严重药物副作用而不能应用者，锂制剂可一定程度控制甲状腺功能，且不影响放射性碘的治疗效果。RAI治疗可导致永久性甲减，要及时监测甲功，发现甲减后应及时给予左甲状腺素治疗。迄今尚没有证据表明RAI治疗可增加甲状腺癌和白血病的发病风险。
5.4 手术治疗适应证和注意事项 手术不作为老年甲亢的首选治疗方案。巨大甲状腺肿有压迫症状、怀疑合并恶性结节或合并甲状旁腺功能亢进时可选用[23]。老年甲亢患者的甲状腺手术应由经验丰富的外科医生实施。术前应用ATDs和β肾上腺素能受体阻断剂控制甲状腺激素水平和心率。甲状腺手术范围尽可能彻底，避免甲亢或肿瘤复发。
5.5 碘致甲亢的治疗 一旦诊断，应立即避免进一步过量碘暴露并加强监测。有症状的患者可单独或联合运用β肾上腺素能受体阻断剂和ATDs治疗。高风险或有潜在心脏病（如房颤）的患者，可在含碘药物前使用甲巯咪唑或高氯酸盐开始预防性治疗并维持14 d以防TSH抑制[24]。
总之，在老龄化加剧的背景下，老年甲亢人群呈现逐年增加的趋势。与非老年甲亢比较，老年甲亢病因不尽相同、症状更加隐匿，临床表现可能被增龄性生理改变所掩盖，尤其是特殊类型甲亢更常见，使老年甲亢的规范化诊治面临挑战。临床甲亢对老年人群心脑血管、骨骼和认知功能的风险更高，监测评估应更积极，确定治疗策略时应更重视有效性和安全性。树立以患者为中心的管理理念，采取循序渐进、个体化治疗策略至关重要。此外，常用慢病药物间的相互作用及其对甲状腺功能的影响不容忽视。
